Sarlah组JACS：(−)-scabrolide A和(−)-yonarolide的10、11步全合成
导读：
最近，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（university of Illinois, Urbana-Champaign）David Sarlah课题组完成了降西松烷二萜(−)-scabrolide A和(−)-yonarolide的10步和11步全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c02317）。该全合成路线所采取的关键反应包括：1）亚甲基环丙烷（MCP）参与的镍催化[3+2]环化反应，可以一步构建两个连续立体中心；2）利用Liebeskind−Srogl偶联反应将源自两个手性池的两个片段偶联；3）双氨基锌促进的环化/消除串联反应构建起四环核心骨架；4）后期γ-氧化构建1,4-二羰基片段。
背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：
最近几十年里，从加勒比海软珊瑚中分离出众多具有细胞毒性的二萜化合物，例如西松烷（cembranoid）和降西松烷（norcembranoids）二萜类天然产物，这为合成化学家和化学生物学家提供了灵感。(−)-Yonarolide（1）和(−)-scabrolide A（2）是具有代表性的降西松烷二萜类天然产物（Figure 1a），由Kazuo Iguchi等人在1995年从软珊瑚Sinularia首次分离得出。初步生物活性研究显示，2具有抗癌和抗炎生物活性。此外，已知的几个近似同系物也具有细胞毒性。为了解决软珊瑚途径分离产率低导致的原料缺乏问题，有必要利用化学合成方法获取更多的1和2，以便于进一步研究其生物活性。
（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
结构方面，(−)-scabrolide A和(−)-yonarolide都具有稠合的5-5-6-7四环核心骨架和多个立体中心（4、6个），其中环己烯酮环附近的立体中心都是以独特的顺式（cis）方式排列。全合成方面，目前仅有Stoltz课题组（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8585−8590）和Fürstner课题组（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1528−1533）完成了(−)-scabrolide A（2）的全合成。最近，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的David Sarlah课题组利用环化/裂解策略，完成了(−)-scabrolide A和(−)-yonarolide的10、11步高效合成。其逆合成分析如Figure 1b所示：来自于手性池(-)-linalool的Maimone’s环己烯酮6和亚甲基环丙烷（MCP）经[3+2]环化反应等转化成[5,5]-双环内酯4；来自于(-)-perillyl alchol的环庚烯酮7转化成环庚烯醇化合物5；4和5经汇聚式偶联等反应，转化成3；3经γ位氧化和烯烃异构化，构建起1,4-二羰基片段，最终得到(−)-scabrolide A（2）；2发生脱水消除即可转化成(−)-yonarolide（1）。
Scabrolide A和yonarolide的全合成（Schemes 1-2）：
基于Binger等人在1988年发展的Noyori环化反应（Scheme 1a），作者认为可以利用6参与的[3+2]环化反应合成双环内酯4。如Scheme 1b所示，6和亚甲基环丙烷9在Binger报道的环化反应条件下，以40-60%的产率得到单一立体异构体产物11。为了提高产率，作者对该环化反应进行了大量条件筛选（详见SI），发现以P(m-Tol)3作配体时，能提高活性镍催化剂的稳定性和反应活性，并将产物产率提高至75%。此外，如Scheme 1c所示，在此研究过程中，作者改进了亚甲基环丙烷9的合成方法，实现9的规模化制备（>10 g）。
（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
如Scheme 2a所示，环化产物11经Sharpess烯丙位氧化（J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5526−5528）和四氧化钌氧化（J. Org. Chem. 1981, 46, 3936−3938），转化成二羧酸化合物12。12经细致的还原-酸化操作，发生还原/内酯化串联反应，接着经Steglich硫酯化反应，克级规模制备双环内酯化合物13。另一个片段15的合成，则以化合物7为起始原料，经碘化-还原-PMB保护羟基-锡试剂化四步反应克级规模制备。
双环内酯化合物13和片段15经Liebeskind−Srogl偶联，生成偶联产物16。16经筛选出的加成/消除串联反应条件（Scheme 2b），以53%的产率和20:1的d.r.值得到四环化合物3（X-ray），构建起相关立体中心。该反应中，添加剂碘化锌需先和两当量碱LDA混合反应生成双氨基锌，再和13反应。这样有助于得到稳定的产率。作者尝试直接在3的烯丙基位发生氧化，一步构建1,4-二羰基片段，但都未能成功（图1）。因此作者转向利用两步反应实现烯丙位氧化：3先在碱性条件下发生氧气氧化生成化合物17（烯烃双键发生迁移导致体系环张力减小），再经PCC氧化构建起1,4-二羰基片段。所得产物在TASF/H2O条件下脱去TBS保护基，转化成天然产物(−)-scabrolideA（2）。2经Burgess试剂脱水，即可转化成天然产物(−)-yonarolide（1）。
（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
总之，David Sarlah课题组以亚甲基环丙烷参与的[3+2]环化反应、Liebeskind−Srogl偶联、串联的环化/消除反应为关键反应，实现二萜(−)-scabrolide A和(−)-yonarolide的高效全合成。作者期望该全合成策略能有助于其它降西松烷二萜的全合成。
论文信息：
Total Syntheses of Scabrolide A and Yonarolide
Roberto Serrano, Yaroslav D. Boyko, Lucas W. Hernandez, Aleksandras Lotuzas, and David Sarlah*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c02317